EMBLAVEO 1,5 g-0,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 10 flacons de 1,50 g

Emblaveo est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) :

• Infections intra-abdominales compliquées (IIAc)
• Pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)
• Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), dont les pyélonéphrites

Emblaveo est également indiqué dans le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes pour qui les options thérapeutiques sont limitées (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines, céphalosporines ou carbapénèmes).

Réactions d'hypersensibilité

Avant le traitement, il convient de vérifier si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'aztréonam ou à d'autres médicaments de la famille des bêta-lactamines. Emblaveo est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (voir rubrique Contre-indications). En outre, la prudence est de mise lors de l'administration de l'aztréonam/avibactam à des patients présentant des antécédents de tout autre type de réaction d'hypersensibilité à d'autres médicaments de la famille des bêta-lactamines. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, l'administration d'Emblaveo doit être interrompue immédiatement et des mesures d'urgence appropriées doivent être mises en place.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une surveillance étroite est recommandée pendant le traitement par Emblaveo. L'aztréonam et l'avibactam étant principalement éliminés par les reins, la dose doit être réduite en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Quelques cas de séquelles neurologiques ont été rapportés avec l'aztréonam (par exemple, encéphalopathie, confusion, épilepsie, troubles de la conscience, mouvements anormaux) chez des patients présentant une insuffisance rénale et associés à un surdosage en bêta-lactamines (voir rubrique Surdosage).

Un traitement concomitant avec des produits néphrotoxiques (par exemple, aminosides) peut avoir un effet négatif sur la fonction rénale. La ClCr doit faire l'objet d'une surveillance chez les patients dont la fonction rénale évolue et la dose d'Emblaveo doit être adaptée en conséquence (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Une élévation des enzymes hépatiques a été observée avec Emblaveo (voir rubrique Effets indésirables). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une surveillance étroite est recommandée pendant le traitement par Emblaveo.

Limites des données cliniques

L'utilisation de l'aztréonam-avibactam pour traiter les patients atteints d'IIAc, de PN, notamment PAVM, et d'IVUc, notamment pyélonéphrite, est basée sur l'expérience acquise avec l'aztréonam en monothérapie, sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'aztréonam-avibactam et sur les données limitées de l'étude clinique randomisée menée sur 422 adultes présentant des IIAc ou des PN/PAVM.

L'utilisation de l'aztréonam-avibactam pour traiter les infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez les patients dont les options thérapeutiques sont limitées est basée sur l'analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de l'aztréonam-avibactam et sur les données limitées de l'étude clinique randomisée menée sur 422 adultes présentant des IIAc ou des PN/PAVM (dont 17 patients présentant des infections dues à des bactéries résistantes aux carbapénèmes [résistantes au méropénème] ont été traités par Emblaveo), et l'étude clinique randomisée menée sur 15 adultes (dont 12 patients ont été traités par Emblaveo) présentant des infections graves dues à des bactéries à Gram négatif productrices de métallo-β-lactamases (MBL) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Spectre d'activité de l'aztréonam-avibactam

L'aztréonam a peu ou pas d'activité contre la majorité des Acinetobacter spp., des bactéries à Gram positif et des anaérobies (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). D'autres antibiotiques doivent être utilisés si ces pathogènes sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.

L'avibactam inhibe de nombreuses enzymes qui inactivent l'aztréonam, notamment les β-lactamases de classe A et les β-lactamases de classe C selon la classification d'Ambler. L'avibactam n'inhibe pas les β-lactamases de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est pas en mesure d'inhiber de nombreuses βlactamases de classe D. L'aztréonam est généralement stable vis-à-vis de l'hydrolyse par les βlactamases de classe B (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridioides (C.) difficile (DACD) et de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec l'aztréonam et leur sévérité peut aller de légère à pouvant engager le pronostic vital. Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration d'Emblaveo (voir rubrique Effets indésirables). L'arrêt du traitement par Emblaveo et l'administration d'un traitement spécifique contre C. difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Organismes non sensibles

L'utilisation d'Emblaveo peut favoriser la prolifération d'organismes non sensibles, ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou d'autres mesures adaptées.

Allongement du temps de prothrombine/augmentation de l'activité des anticoagulants oraux

Un allongement du temps de prothrombine a été rapporté chez des patients sous aztréonam (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance appropriée doit être instaurée lorsque des anticoagulants oraux sont prescrits de façon concomitante et des adaptations de leur posologie peuvent être nécessaires pour maintenir le niveau d'anticoagulation souhaité.

Interférence avec les tests sérologiques

Un test de Coombs direct ou indirect positif (test direct ou indirect à l'antiglobuline) peut devenir positif au cours du traitement par aztréonam (voir rubrique Effets indésirables).

Sodium

Ce médicament contient 44,6 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Emblaveo peut être dilué avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation) et cela doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquents chez les patients traités par aztréonam/avibactam (ATMAVI) ont été l'anémie (6,9 %), la diarrhée (6,2 %), l'alanine aminotransférase (ALT) augmentée (6,2 %) et l'aspartate aminotransférase (AST) augmentée (5,2 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les EI suivants ont été rapportés avec l'aztréonam en monothérapie et/ou identifiés au cours des études cliniques de phase II et de phase III avec Emblaveo (N = 305).

Les EI répertoriés dans le tableau ci-dessous sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et par catégories de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3. Fréquence des effets indésirables par classe de systèmes d'organes

Syndrome de Kounis

Un syndrome coronarien aigu associé à une réaction allergique (syndrome de Kounis) a été rapporté avec d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

INTERFERENCE avec les tests sérologiques :
- Un test de Coombs direct ou indirect positif (test direct ou indirect à l'antiglobuline) peut devenir positif au cours du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'aztréonam chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal portant sur l'aztréonam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Les études effectuées chez l'animal portant sur l'aztréonam ont révélé une toxicité sur la reproduction sans preuve d'effets tératogènes (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

L'aztréonam/avibactam ne doit être utilisé pendant la grossesse seulement si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur aux risques pour l'enfant.

Allaitement

L'aztréonam est excrété dans le lait maternel humain à des concentrations inférieures à 1 % de celles du sérum maternel obtenu simultanément. On ne sait pas si l'avibactam est excrété dans le lait maternel humain. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par aztréonam/avibactam en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère .

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de l'aztréonam/avibactam sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal avec l'aztréonam ou l'avibactam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

In vitro, l'aztréonam et l'avibactam sont des substrats des transporteurs OAT1 et OAT3, ce qui pourrait contribuer à une captation active dans le compartiment sanguin et, par conséquent, affecter l'excrétion rénale. Le probénécide (un puissant inhibiteur de l'OAT) inhibe la captation de l'avibactam de 56 à 70 % in vitro et peut donc modifier l'élimination de l'avibactam en cas d'administration concomitante. Etant donné qu'aucune étude clinique d'interaction entre l'aztréonam-avibactam et le probénécide n'a été réalisée, la co-administration avec du probénécide est déconseillée.

L'aztréonam n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. In vitro, l'avibactam n'a montré aucune inhibition significative des enzymes du cytochrome P450 et aucune induction du cytochrome P450 aux concentrations cliniquement pertinentes. L'avibactam n'inhibe pas les principaux transporteurs rénaux ou hépatiques in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes. Par conséquent, le potentiel d'interaction médicamenteuse via ces mécanismes est estimé faible.

Il est recommandé d'utiliser Emblaveo pour traiter les infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes dont les options thérapeutiques sont limitées, uniquement après avis d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies infectieuses.

Posologie

Posologie chez les adultes présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée > 50 mL/min Le tableau 1 indique la posologie recommandée en administration intraveineuse pour des patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) est > 50 mL/min. Une dose de charge unique est suivie de doses d'entretien débutant à l'intervalle d'administration suivant.

Tableau 1. Posologie recommandée en administration intraveineuse en fonction du type d'infection chez des patients adultes présentant une ClCr^a > 50 mL/min

a  Calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.

b  A utiliser en association avec le métronidazole sur des pathogènes anaérobies s'ils sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés en fonction de l'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr estimée > 50 à ≤ 80 mL/min).

Le tableau 2 indique les adaptations posologiques recommandées chez des patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≤ 50 mL/min. Une dose de charge unique est suivie de doses d'entretien débutant à l'intervalle d'administration suivant.

Tableau 2. Posologies recommandées chez des patients présentant une ClCr estimée ≤ 50 mL/min

a  Calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.

b  Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation et une simulation pharmacocinétiques.

c  L'aztréonam et l'avibactam sont tous deux éliminés par hémodialyse ; les jours de séance d'hémodialyse, Emblaveo doit être administré après la séance d'hémodialyse.

d  L'aztréonam-avibactam ne doit pas être utilisé chez les patients dont la ClCr est ≤ 15 mL/min, à moins qu'une hémodialyse ou un autre type d'épuration extrarénale ne soit mis en place.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une surveillance étroite de la clairance estimée de la créatinine est conseillée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Il n'existe pas de données suffisantes pour formuler des recommandations en termes d'adaptation posologique pour les patients soumis à un traitement d'épuration extrarénale autre que l'hémodialyse (par exemple, hémofiltration veino-veineuse continue ou dialyse péritonéale). Les patients recevant un traitement d'épuration extrarénale continue (EERC) nécessitent une posologie plus élevée que les patients sous hémodialyse. Pour les patients recevant un traitement d'épuration extrarénale continue, la posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de l'EERC (ClEERC en mL/min).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Emblaveo chez les patients pédiatriques âgés de < 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Emblaveo est administré par perfusion intraveineuse pendant 3 heures.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Poudre sèche

30 mois.

Après reconstitution

Le flacon reconstitué doit être utilisé dans les 30 minutes pour la préparation de la poche de perfusion ou de la solution mère qui délivre la dose appropriée d'ATM-AVI pour la perfusion intraveineuse. Après dilution

Poches de perfusion

Si la solution intraveineuse est préparée avec une solution injectable de chlorure de sodium (0,9 %) ou une solution de Ringer lactate, la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 12 heures à une température maximale de 30 °C.

Si la solution intraveineuse est préparée avec une solution injectable de glucose (5 %), la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 6 heures à une température maximale de 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement sauf si sa reconstitution et sa dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser celles indiquées ci-dessus.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Un surdosage peut provoquer une encéphalopathie, une confusion, une épilepsie, des troubles de la conscience et des troubles mouvements anormaux, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Si nécessaire, l'aztréonam et l'avibactam peuvent être partiellement éliminés par hémodialyse.

Au cours d'une séance d'hémodialyse de 4 heures, 38 % de la dose d'aztréonam et 55 % de la dose d'avibactam sont éliminés.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres antibactériens bêtalactamines, monobactames, Code ATC : J01DF51

Mécanisme d'action

L'aztréonam inhibe la synthèse du peptidoglycane, un composant de la paroi cellulaire bactérienne, en se liant aux protéines de liaison aux pénicillines (PBP), ce qui provoque la lyse et la mort de la bactérie. L'aztréonam est généralement stable vis-à-vis de l'hydrolyse par les β-lactamases de classe B (métallo-β-lactamases).

L'avibactam est un inhibiteur non β-lactame de β-lactamases qui agit en formant un complexe covalent avec l'enzyme, qui est stable vis-à-vis de l'hydrolyse. L'avibactam inhibe les β-lactamases de classe A et de classe C selon la classification d'Ambler et certaines β-lactamases de classe D, dont les β-lactamases à spectre étendu (BLSE), la carbapénémase de Klebsiella pneumoniae (KPC) et les carbapénémases OXA-48, ainsi que les β-lactamases AmpC. L'avibactam n'inhibe pas les βlactamases de classe B et n'est pas capable d'inhiber de nombreuses β-lactamases de classe D.

Résistance

Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles d'affecter l'aztréonam-avibactam sont notamment des β-lactamases réfractaires à l'inhibition par l'avibactam et capables d'hydrolyser l'aztréonam, les PBP mutées ou acquises, la diminution de la perméabilité de la membrane externe à l'une ou l'autre des molécules, et un efflux actif de l'une ou l'autre des molécules.

Activité antibactérienne en association avec d'autres agents antibactériens

Aucune synergie ni aucun antagonisme n'ont été mis en évidence dans les études d'interaction in vitro avec l'aztréonam-avibactam et l'amikacine, la ciprofloxacine, la colistine, la daptomycine, la gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le métronidazole, la tigécycline, la tobramycine et la vancomycine.

Concentrations critiques

Les critères d'interprétation des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les tests de sensibilité ont été établis par le Comité européen des antibiogrammes (EUCAST) pour l'aztréonam/avibactam et sont énumérés ci-dessous : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Pour l'aztréonam, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de l'aztréonam-avibactam entre deux administrations (%fT > CMI de l'aztréonam-avibactam), est le paramètre le plus prédictif de l'activité antimicrobienne de l'aztréonam. Pour l'avibactam, le paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK-PD) est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus d'une valeur seuil entre deux administrations (%fT > C_T).

Activité antibactérienne vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

Des études in vitro suggèrent que les bactéries pathogènes suivantes devraient être sensibles à l'aztréonam-avibactam en l'absence de mécanismes de résistance acquis :

Bactéries aérobies à Gram négatif

• Complexe Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli
• Complexe Enterobacter cloacae
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii  Raoultella ornithinolytica  Serratia sp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia

Des études in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à l'aztréonam-avibactam :

• Acinetobacter sp.
• Bactéries aérobies à Gram positif  Bactéries anaérobies

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Emblaveo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Introduction générale

La moyenne géométrique (CV %) de la concentration plasmatique maximale d'aztréonam et d'avibactam à l'état d'équilibre (C_max,éé) et l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur 24 heures (ASC_24,éé) chez des patients évalués en essai clinique de Phase III présentant une fonction rénale normale (n = 127) après plusieurs perfusions de 3 heures de 1,5 g d'aztréonam/0,5 g d'avibactam administrées toutes les 6 heures étaient de 54,2 mg/L (40,8) et de 11,0 mg/L (44,9), et de 833 mg*h/L (45,8) et de 161 mg*h/L (47,5), respectivement. Les paramètres pharmacocinétiques de l'aztréonam et de l'avibactam après l'administration d'une dose unique et de doses multiples de l'association aztréonam-avibactam étaient similaires à ceux observés lorsque l'aztréonam ou l'avibactam étaient administrés en monothérapie.

Distribution

La liaison de l'avibactam et de l'aztréonam aux protéines humaines est indépendante de la concentration et est faible, environ 8 % et 38 %, respectivement. Les volumes de distribution à l'état d'équilibre de l'aztréonam et de l'avibactam étaient comparables, environ 20 L et 24 L, respectivement, chez des patients présentant des infections intra-abdominales compliquées après l'administration de plusieurs doses de 1,5 g/0,5 g d'aztréonam-avibactam administrées toutes les 6 heures, en perfusion de 3 heures.

L'aztréonam traverse le placenta et est excrété dans le lait maternel.

La pénétration de l'aztréonam dans le liquide de revêtement épithélial (ELF) pulmonaire n'a pas été étudiée cliniquement ; un rapport moyen entre la concentration dans les sécrétions bronchiques et la concentration dans le sérum de 21 % à 60 % a été rapporté chez des patients intubés 2 à 8 heures après l'administration d'une dose unique de 2 g d'aztréonam administrés par voie intraveineuse.

L'avibactam pénètre dans l'ELF bronchique humain avec des concentrations de l'ordre de 30 % de celles du plasma, et un profil de concentration en fonction du temps similaire entre l'ELF et le plasma. L'avibactam pénètre dans le tissu sous-cutané au niveau des sites des infections cutanées, avec des concentrations tissulaires à peu près égales aux concentrations sous forme libre dans le plasma.

La pénétration de l'aztréonam dans la barrière hémato-encéphalique intacte est limitée, ce qui se traduit par de faibles concentrations d'aztréonam dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en l'absence d'inflammation. Toutefois, les concentrations dans le LCR augmentent lorsque les méninges sont enflammées.

Biotransformation

L'aztréonam n'est pas largement métabolisé. Le principal métabolite est inactif et est formé par l'ouverture du cycle bêta-lactame due à l'hydrolyse. Les données indiquent qu'environ 10 % de la dose est excrétée sous forme de ce métabolite. Aucun métabolisme de l'avibactam n'a été observé dans les préparations hépatiques humaines (microsomes et hépatocytes). L'avibactam inchangé était le principal composant lié au médicament retrouvé dans le plasma humain et dans les urines après l'administration de [¹⁴C]-avibactam.

Elimination

La demi-vie terminale (t_½) de l'aztréonam et de l'avibactam est d'environ 2 à 3 heures après administration intraveineuse.

L'aztréonam est excrété dans l'urine par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire. Environ 75 à 80 % d'une dose administrée par voies intraveineuse ou intramusculaire est retrouvée dans les urines. Les composants de la radioactivité urinaire sont l'aztréonam sous forme inchangée (environ 65 % retrouvés dans les 8 heures), le produit d'hydrolyse du cycle β-lactame inactif de l'aztréonam (environ 7 %) et des métabolites inconnus (environ 3 %). Environ 12 % de l'aztréonam est excrété dans les fèces.

L'avibactam est excrété sous forme inchangée dans l'urine avec une clairance rénale d'environ 158 mL/min, ce qui suggère une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Le pourcentage de médicament excrété sous forme inchangée dans l'urine était indépendant de la dose administrée et représentait de 83,8 % à 100 % de la dose d'avibactam à l'état d'équilibre. Moins de 0,25 % de l'avibactam est excrété dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'aztréonam et de l'avibactam est approximativement linéaire dans l'intervalle de doses étudié (1 500 mg à 2 000 mg d'aztréonam ; 375 mg à 600 mg d'avibactam). Aucune accumulation notable d'aztréonam ou d'avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 1 500 mg/500 mg d'aztréonam-avibactam administrées toutes les 6 heures pendant une période allant jusqu'à 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale. Populations particulières

Insuffisance rénale

L'élimination de l'aztréonam et de l'avibactam est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les augmentations moyennes de l'ASC de l'avibactam sont respectivement de 2,6 fois, 3,8 fois, 7 fois et 19,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (définie ici comme une ClCr de 50 à 79 mL/min), modérée (définie ici comme une ClCr de 30 à 49 mL/min), sévère (ClCr < 30 mL/min, ne nécessitant pas de dialyse) et terminale, par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (définie ici comme une ClCr > 80 mL/min). Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients dont la ClCr estimée est ≤ 50 mL/min, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'avibactam chez les patients présentant un quelconque degré d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée. Etant donné que l'aztréonam et l'avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l'une ou l'autre des substances actives ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.

Patients âgés (≥ 65 ans)

La demi-vie d'élimination moyenne de l'aztréonam et de l'avibactam est augmentée et la clairance plasmatique est diminuée chez les personnes âgées, ce qui correspond à une diminution de la clairance rénale de l'aztréonam et de l'avibactam liée à l'âge.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'aztréonam-avibactam n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques.

Sexe, origine ethnique et poids corporel

La pharmacocinétique de l'aztréonam-avibactam n'est pas significativement affectée par le sexe ni l'origine ethnique. Dans une étude pharmacocinétique de population de l'aztréonam-avibactam, aucune différence cliniquement pertinente en termes d'exposition n'a été observée chez les patients adultes ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m² par rapport aux patients adultes ayant un IMC < 30 kg/m².

Des effets indésirables peuvent survenir (par exemple, sensations vertigineuses) et avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Aztréonam

Les données non cliniques relatives à l'aztréonam issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et de toxicité de la reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'aztréonam par voie intraveineuse.

Avibactam

Les données non cliniques relatives à l'avibactam issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'avibactam.

Toxicité de l'association aztréonam/avibactam

Une étude toxicologique d'association de 28 jours chez le rat a révélé que l'avibactam ne modifiait pas le profil de sécurité de l'aztréonam lorsqu'il était administré en association.

Toxicité de la reproduction

Les études effectuées chez l'animal avec l'aztréonam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas ou le développement post-natal.

Chez des lapines gravides ayant reçu de l'avibactam à raison de 300 et 1 000 mg/kg/jour, une baisse du poids moyen du fœtus liée à la dose et un retard d'ossification ont été observés, potentiellement liés à la toxicité maternelle. Les niveaux d'exposition plasmatique à la NOAEL maternelle et fœtale (100 mg/kg/jour) indiquent des marges de sécurité modérées à faibles.

Chez le rat, aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement embryofœtal ou la fertilité. Après administration d'avibactam pendant la gestation et la lactation chez le rat, aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement des petits n'a été observé, mais une augmentation de l'incidence de la dilatation du bassinet rénal et des uretères a été observée chez moins de 10 % des petits à des expositions maternelles supérieures ou égales à environ 2,8 fois les expositions thérapeutiques chez l'être humain.

La poudre doit être reconstituée avec de l'eau stérile pour préparations injectables et le concentré obtenu doit être immédiatement dilué avant utilisation. La solution reconstituée est une solution limpide, incolore à jaune, exempte de particules visibles.

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution. Les doses doivent être préparées dans une poche de perfusion de taille appropriée.

Avant d'être administrés, les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle afin de déceler toute particule en suspension.

Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

L'intervalle total de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 30 minutes.

Emblaveo (aztréonam/avibactam) est un produit combiné ; chaque flacon contient 1,5 g d'aztréonam et 0,5 g d'avibactam dans un rapport fixe de 3/1.

Instructions relatives à la préparation de doses pour adultes dans une POCHE DE PERFUSION :

REMARQUE : la procédure suivante décrit les étapes de préparation d'une solution pour perfusion avec une concentration finale de 1,5 à 40 mg/mL d'aztréonam et de 0,50 à 13,3 mg/mL d'avibactam.

Tous les calculs doivent être effectués avant de commencer ces étapes.

1.  Préparer la solution reconstituée (131,2 mg/mL d'aztréonam et 43,7 mg/mL d'avibactam) :a)  Introduire l'aiguille dans le bouchon du flacon et injecter 10 mL d'eau stérile pour préparations injectables.

b)  Retirer l'aiguille et agiter doucement le flacon pour obtenir une solution limpide, incolore à jaune, exempte de particules visibles.

2.  Préparer la solution finale pour perfusion (la concentration finale doit être de 1,5 à 40 mg/mL pour l'aztréonam et de 0,50 à 13,3 mg/mL pour l'avibactam) :

Poche de perfusion : diluer davantage la solution reconstituée en transférant un volume calculé de manière appropriée de la solution reconstituée dans une poche de perfusion contenant l'une des solutions suivantes : solution injectable de chlorure de sodium (0,9 %), solution injectable de glucose (5 %) ou solution de Ringer lactate.

Se reporter au tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4. Préparation d'Emblaveo pour des doses adultes dans une POCHE DE PERFUSION

a  Diluer à une concentration finale d'aztréonam de 1,5 - 40 mg/mL (concentration finale d'avibactam de 0,50 - 13,3 mg/mL) pour une stabilité en cours d'utilisation allant jusqu'à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis jusqu'à 12 heures à 30 °C pour les poches de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium (0,9 %) ou une solution de Ringer lactate.

b  Diluer à une concentration finale d'aztréonam de 1,5 - 40 mg/mL (concentration finale d'avibactam de 0,50 - 13,3 mg/mL) pour une stabilité en cours d'utilisation allant jusqu'à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis jusqu'à 6 heures à 30 °C pour les poches de perfusion contenant une solution injectable de glucose (5 %).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).

Poudre agglomérée lyophilisée blanche à légèrement jaune.

Flacon en verre de 30 mL (type I) muni d'un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle) et d'un joint en aluminium avec capuchon rabattable.

Le médicament est fourni en boîtes de 10 flacons.

Chaque flacon contient 1,5 g d'aztréonam et d'avibactam sodique équivalant à 0,5 g d'avibactam.

Après reconstitution, 1 mL de solution contient 131,2 mg d'aztréonam et 43,7 mg d'avibactam (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Excipient(s) à effet notoire :

Emblaveo contient environ 44,6 mg de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Arginine